案例剖析 | gastroplus软件在固体分散体制剂开发中的可行性应用-凯发k8旗舰厅

制备无定形固体分散体是解决口服药物在胃肠道ph范围内的溶解性存在ph依赖或溶解性差的问题之一，而在研发过程中，体内可行性评估最为复杂、困难，需要综合药物关键性质、体外有效评价指标和体内生理条件等多方面因素，而借助软件预测体内表现情况评估可行性，可减少临床试验次数，极大节约药物研究时间及成本。
 

本文将分析文章“in vitro-in silico tools for streamlined development of acalabrutinib amorphous solid dispersion tablets”中gasroplus软件在阿卡替尼无定形固体分散体开发中的应用，总结gastroplus软件体内预测的关键点，为后续相应类型改良型药物的开发提供思路。

01 阿卡替尼上市品（calquenc）分析

calquence当与质子泵抑制剂或胃酸减少剂（aras）一起服用时，血浆药物浓度-时间曲线（auc）下的面积减少43%。

进行阿卡替尼无定形固体分散体改良型新药的开发，减少与质子泵抑制剂或胃酸减少剂药物-药物相互作用，提高患者顺应性。
 

阿卡替尼无定形固体分散体在模拟胃部ph升高至ph6.0（假定同aras一同服用时，胃部ph值），其饱和溶解度约为结晶型阿卡替尼的5倍，模拟生理条件的溶出也较上市品快；在此基础上进行利用gastroplus软件建立模型进行体内预测评估其可行性，模型建立参数如下：
 

* 比格犬体重为10kg；比格犬服用法莫替丁（famotidine，aras）胃部ph设定为ph6.0，服用五肽胃泌素（pentagastrin）胃部ph设定为ph2.0
 

空腹条件下比格犬生理条件ph如下：
 

* 为预测更为准确，固体分散体相应生理条件ph值调节为其表面ph值
 

文章中模拟固体分散体片和calquence胶囊同法莫替丁（famotidine，aras）、五肽胃泌素（pentagastrin）服用血药浓度时间曲线如下：
 

pk参数值汇总如下：
 

结论：上述动物模型体内预测初步确定了阿卡替尼固体分散体片开发，可有效减少与质子泵抑制剂或胃酸减少剂药物-药物相互作用；后续还需进行人体临床实验进行确认。
 

03 gastroplus软件模拟重现

小编采用文章中模型建立参数值及文献调研值，运用gastroplus软件进行重现，建立的模型预测结果基本与文章模拟结果一致，模拟结果详细如下：

*p为五肽胃泌素（pentagastrin），f为法莫替丁（famotidine，aras）
 

04 结论
 

在模型建立过程中小编总结了阿卡替尼固体分散体体内准确预测的关键点，希望可以为后续相关类型改良型药物的开发提供思路：

• 需明确影响药物吸收的原因；如：生理条件ph值改变影响药物的溶解性；代谢酶的相互竞争抑制作用等；

  需制定有效的体外评价方法；如：若确定生理条件ph值改变为影响药物吸收的原因，针对性开发提升药物相应ph溶解性的新剂型，并设计如不同ph条件下饱和溶解度测定，模拟生理条件溶出曲线测定等有效的体外评价方法；

• 需合理假定生理条件改变情况，如胃酸减少剂对胃部ph改变，胃部液体体积等；

• 需有口服溶液或注射剂血药浓度-时间曲线实验值，合理假设pk模型，确定模型建立所需的pk参数值；

• 动物实验可验证模型的准确性，但需注意人体与动物生理条件的差异对模型预测准确性的影响。

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